Le prestigieux prix Lasker de recherche médicale fondamentale 2026 récompense deux trajectoires scientifiques qui se sont croisées presque par hasard. En identifiant le rôle de l’orexine, Emmanuel Mignot et Masashi Yanagisawa ont transformé notre compréhension de l’éveil, du sommeil et de la narcolepsie — et ouvert la voie à de nouveaux traitements.
Il y a des découvertes qui changent une discipline, et d’autres qui changent aussi concrètement la vie des patients. Celle de l’orexine appartient aux deux catégories. En septembre 2026, le prestigieux prix Albert Lasker de recherche médicale fondamentale a été attribué à Emmanuel Mignot, de Stanford University, et Masashi Yanagisawa, de l’université de Tsukuba au Japon. Ils sont distingués pour avoir identifié l’orexine — également appelée hypocrétine —, une petite molécule cérébrale indispensable au maintien de l’éveil, et pour avoir montré que son absence est au cœur de la narcolepsie de type 1.
Le prix Lasker récompense ici une histoire exemplaire de recherche fondamentale : deux équipes, travaillant sur des questions très différentes, ont convergé à la fin des années 1990 vers le même système biologique. L’une cherchait à comprendre une maladie rare chez le chien ; l’autre explorait des récepteurs cérébraux dont personne ne connaissait alors la fonction. Leur rencontre scientifique a révélé l’un des grands régulateurs du cycle veille-sommeil.
Une maladie longtemps énigmatique
La narcolepsie est une maladie neurologique caractérisée avant tout par une somnolence diurne excessive : les personnes concernées peuvent éprouver des accès irrépressibles de sommeil, malgré une nuit qui paraît parfois suffisante. Dans sa forme la plus caractéristique, la narcolepsie de type 1, cette somnolence s’accompagne de cataplexie : une perte brutale et transitoire du tonus musculaire, souvent déclenchée par une émotion — rire, surprise, joie intense, colère. La conscience est généralement préservée, mais les genoux peuvent fléchir, la tête tomber ou, dans les formes plus sévères, le corps s’effondrer.
La maladie peut aussi s’accompagner de paralysies du sommeil, d’hallucinations à l’endormissement ou au réveil, d’un sommeil nocturne fragmenté et d’une grande difficulté à maintenir une vigilance stable. Elle touche au moins une personne sur 2 000 aux États-Unis, probablement davantage si l’on tient compte des diagnostics non posés ou tardifs.
Pendant des décennies, les chercheurs ont décrit les symptômes, étudié l’organisation du sommeil et constaté une particularité frappante : les personnes narcoleptiques peuvent entrer très rapidement en sommeil paradoxal, la phase du sommeil associée aux rêves et à l’atonie musculaire. Mais une question restait entière : pourquoi ?
C’est précisément cette énigme qui a attiré Emmanuel Mignot. Psychiatre de formation, Français devenu l’un des grands spécialistes mondiaux de la médecine du sommeil à Stanford, il a choisi de s’attaquer à la narcolepsie parce qu’elle lui semblait être une « porte d’entrée » vers une question plus vaste : qu’est-ce qui permet normalement au cerveau de rester éveillé de manière stable ?
Deux chemins vers l’orexine
À première vue, Masashi Yanagisawa et Emmanuel Mignot ne poursuivaient pas le même objectif.
À la fin des années 1990, Masashi Yanagisawa travaillait sur les récepteurs couplés aux protéines G, de grandes « antennes » situées à la surface des cellules. Ces récepteurs reçoivent des signaux chimiques et les convertissent en réponses biologiques. Ils constituent d’ailleurs des cibles majeures pour de nombreux médicaments. Toutefois, de très nombreux récepteurs avaient alors été identifiés sans que l’on sache quelle molécule les activait ni quel rôle ils jouaient : on les appelait des récepteurs « orphelins ».
Avec son équipe, Yanagisawa a entrepris un travail de biochimie particulièrement ambitieux. À partir de cerveaux de rats, les chercheurs ont séparé une à une des fractions de molécules, puis les ont testées sur des cellules cultivées portant différents récepteurs orphelins. Ils surveillaient notamment les variations de calcium dans les cellules, signe qu’un récepteur venait d’être activé.
Cette enquête a conduit à l’identification de deux neuropeptides produits dans l’hypothalamus latéral : l’orexine A et l’orexine B. Le nom venait du grec orexis, qui signifie appétit, car les premiers résultats suggéraient un rôle dans la prise alimentaire. Les mêmes molécules avaient été découvertes presque simultanément par l’équipe de Luis de Lecea et Gregor Sutcliffe, qui les avait nommées « hypocrétines ». Les deux noms désignent donc le même système biologique.
Mais c’est une observation inattendue qui a changé l’histoire. L’équipe de Yanagisawa avait créé des souris dépourvues du gène de l’orexine, en pensant étudier leur comportement alimentaire. Or ces souris ne mangeaient pas beaucoup moins et ne devenaient pas particulièrement maigres. En les observant la nuit, à l’aide de caméras infrarouges, les chercheurs ont remarqué un phénomène étrange : alors qu’elles jouaient, couraient ou se toilettaient, elles s’immobilisaient soudainement, perdaient leur tonus musculaire et semblaient basculer directement dans un état proche du sommeil paradoxal.
Ces souris présentaient, en somme, l’équivalent d’une narcolepsie.
L’indice venu des chiens
Au même moment, à Stanford, Emmanuel Mignot suivait une autre piste. Depuis les années 1970, les chercheurs savaient que certaines lignées de Dobermans et de Labradors pouvaient présenter une narcolepsie héréditaire. Chez ces chiens, la maladie se transmettait comme une affection génétique récessive : il fallait hériter de deux copies anormales d’un gène pour être atteint.
Pour Mignot, ce modèle représentait une occasion rare. Mais l’enquête était immense. Lorsqu’il s’y engage à la fin des années 1980, le génome du chien n’est pas encore séquencé et les outils de cartographie génétique sont rudimentaires. Durant près de dix ans, son équipe compare méthodiquement l’ADN de chiens malades et à celui de chiens sains, en recherchant le segment chromosomique partagé par les animaux atteints.
Le résultat, publié en août 1999, est décisif : chez ces chiens narcoleptiques, une mutation altère le gène codant le récepteur de type 2 de l’orexine, appelé OX2R. Autrement dit, même si le cerveau produit l’orexine, le signal ne peut plus être correctement reçu.
Deux semaines plus tard, l’équipe de Yanagisawa publie ses résultats chez la souris : supprimer l’orexine provoque une narcolepsie. Deux voies expérimentales totalement différentes viennent donc de désigner le même mécanisme. Dans un cas, c’est le messager chimique qui manque ; dans l’autre, c’est le récepteur qui ne fonctionne plus. La conclusion devient évidente : l’orexine est indispensable à la stabilité de l’éveil.
L’orexine, gardienne de l’éveil
L’orexine ne se contente pas de « réveiller » le cerveau au sens banal du terme. Elle agit plutôt comme un système de stabilisation. Elle aide le cerveau à ne pas osciller de façon inappropriée entre veille, sommeil lent et sommeil paradoxal.
On peut imaginer l’orexine comme un dispositif qui consolide l’état d’éveil lorsqu’il est nécessaire : rester attentif pendant une conversation, conduire, travailler, interagir, marcher, rire ou faire face à une émotion. Sans ce système, la frontière entre les états de vigilance devient poreuse. Des éléments propres au sommeil paradoxal — notamment la perte de tonus musculaire — peuvent faire irruption pendant l’éveil. C’est ce qui explique la cataplexie.
Les neurones producteurs d’orexine sont peu nombreux et localisés principalement dans l’hypothalamus. Pourtant, leurs projections sont très étendues : elles atteignent de nombreuses régions cérébrales impliquées dans la vigilance, l’attention, le tonus musculaire, les émotions et les rythmes veille-sommeil. Une petite population cellulaire exerce ainsi une influence disproportionnée sur l’équilibre global du cerveau.
Les deux récepteurs de l’orexine, OX1R et OX2R, ne semblent pas avoir exactement les mêmes fonctions. Le récepteur OX2R paraît particulièrement important pour le maintien de l’éveil et la régulation veille-sommeil, tandis que le récepteur OX1R intervient davantage dans certains circuits de la récompense et de l’addiction. Cette distinction a ensuite guidé le développement de médicaments ciblant plus finement le système.
Chez l’humain, une maladie auto-immune
Après avoir résolu l’énigme des chiens et des souris, il restait à comprendre la maladie humaine. Chez la grande majorité des personnes atteintes de narcolepsie de type 1, on ne retrouve pas de mutation du récepteur de l’orexine. La maladie n’est habituellement pas une affection familiale monogénique, contrairement à ce qui avait été observé dans certaines lignées canines.
Les travaux de Mignot et d’autres équipes ont alors révélé un fait majeur : chez les personnes atteintes de narcolepsie avec cataplexie, les concentrations d’orexine dans le liquide céphalorachidien sont très faibles, voire indétectables. Les études de cerveaux post mortem ont montré une perte de 85 à 95% des neurones qui produisent l’orexine dans l’hypothalamus.
L’hypothèse aujourd’hui la plus solide est celle d’un mécanisme auto-immun : chez des personnes génétiquement prédisposées, le système immunitaire s’attaque par erreur aux neurones producteurs d’orexine. Plusieurs arguments convergent : l’association très forte avec certains marqueurs HLA, impliqués dans la présentation des antigènes au système immunitaire ; les données génétiques récentes ; et l’observation de variations d’incidence après certaines infections grippales, notamment au cours de la pandémie de grippe H1N1 de 2009.
Cette compréhension a également changé le regard porté sur la narcolepsie. Elle ne relève ni d’un manque de volonté, ni d’une mauvaise hygiène de sommeil, ni simplement d’une fatigue persistante. C’est une maladie neurologique, dans laquelle un système central de régulation de l’éveil a été durablement lésé.
Une découverte devenue traitement
La découverte de l’orexine a immédiatement ouvert une voie thérapeutique à double sens : bloquer le système pour favoriser le sommeil chez les personnes souffrant d’insomnie ; ou, au contraire, le stimuler pour restaurer l’éveil dans la narcolepsie et d’autres hypersomnolences.
Les antagonistes doubles des récepteurs de l’orexine — tels que le suvorexant, le lemborexant ou le daridorexant — sont déjà utilisés dans l’insomnie dans plusieurs pays. Leur principe est différent de celui des hypnotiques classiques : plutôt que d’induire une sédation par un renforcement généralisé de l’inhibition cérébrale, ils diminuent le signal biologique qui entretient l’éveil. Ils constituent une option particulièrement intéressante lorsque les traitements sédatifs traditionnels sont mal tolérés, par exemple en raison de troubles de l’équilibre, de chutes, de confusion ou d’effets anticholinergiques.
L’autre versant est encore plus symbolique : compenser la perte du signal orexinergique chez les personnes atteintes de narcolepsie de type 1. Les agonistes sélectifs du récepteur OX2R constituent à cet égard une approche très prometteuse. Le danavorexton, administré par voie parentérale, avait déjà montré une amélioration marquée de la somnolence diurne dans des études chez des patients narcoleptiques. Plus récemment, l’oveporexton, agoniste oral du récepteur OX2R, a obtenu une autorisation de la FDA aux États-Unis en août 2026 pour la narcolepsie de type 1.
Il faut naturellement distinguer la prouesse scientifique de la réalité clinique : l’accès aux médicaments, leurs indications, leur évaluation à long terme et les décisions réglementaires varient selon les pays. Mais le principe est désormais établi : une découverte réalisée en étudiant des récepteurs mystérieux, des souris et des chiens a fini par déboucher sur des traitements conçus à partir du mécanisme même de la maladie.
Une leçon de science
L’histoire de Mignot et Yanagisawa rappelle que les grands progrès médicaux ne naissent pas toujours d’un programme dirigé vers un médicament précis. Yanagisawa cherchait la fonction de récepteurs orphelins. Mignot s’acharnait sur une forme héréditaire rare de narcolepsie canine. Aucun des deux ne pouvait prévoir que leurs travaux se rejoindraient, ni qu’ils ouvriraient un champ entier de pharmacologie du sommeil.
Cette aventure scientifique est aussi profondément internationale. Emmanuel Mignot, chercheur français installé aux États-Unis, Masashi Yanagisawa, chercheur japonais, Luis de Lecea, chercheur espagnol : plusieurs parcours, plusieurs disciplines, plusieurs modèles expérimentaux ont été nécessaires pour comprendre une même question biologique.
Le prix Lasker 2026 ne consacre donc pas seulement deux scientifiques. Il célèbre une idée devenue centrale en médecine du sommeil : le sommeil et l’éveil ne sont pas de simples interrupteurs, mais des états activement organisés par des réseaux neuronaux et des signaux moléculaires précis. Grâce à l’orexine, la narcolepsie a cessé d’être un mystère. Et, plus largement, le cerveau éveillé a commencé à livrer l’un de ses secrets les plus importants.
